• een middel tegen agressie

    Make love, not war

    In de kelder van de Linnaeusborg fokt Sietse de Boer zijn eigen wilde Groningse bruine rat. Voor onderzoek naar agressief gedrag. Standaard labratten zijn namelijk niet agressief genoeg.

    in het kort

    Sietse de Boer kweekt in de Linnaeusborg een extreem agressieve rat.

    Die heeft hij nodig voor zijn onderzoek naar het knuffelhormoon oxytocine.

    Hij wil bewijzen dat oxytocine ook agressie remt. Bij ratten werkt dat, weet hij al.

    Bovendien ontdekte hij dat je het gewoon met een spray in de neus kunt toedienen.

    Veelbelovend, want ongecontroleerde woedeuitbarstingen zijn een groot probleem. Denk aan autisme, of demente bejaarden.

    volledige versie

    Leestijd: 4 min. (1101 wrdn)

    De wildtype Groningen rat is een speciale rat, waar Sietse de Boer al ruim twintig jaar mee werkt en fokt. Ze zijn aanzienlijk agressiever dan de normale albino laboratoriumrat, die flink gedomesticeerd is. De ratten van De Boer gaan daarom over de hele wereld – dit agressievere type is namelijk niet verkrijgbaar bij de gebruikelijke commerciële proefdierleveranciers.

    In z’n kamer, een paar verdiepingen boven z’n ratten, excuseert hij zich eerst een keer of drie voor de uitstraling van z’n kamer. Rommelig, vindt hij zelf. ‘Maar dat vind ik het plezierigst werken.’ Hij trekt een stoel bij z’n bureau, dat vol ligt met boeken. Boeken over wilde ratten, agressieve ratten, labratten.

    Knuffelhormoon

    Hij is duidelijk een liefhebber van ratten – al 22 jaar, zegt hij. En al die jaren doet hij onder meer onderzoek naar agressiviteit bij deze dieren en hoe het zit met de controlemechanismen voor dit gedrag in het brein.

    De laatste tijd richtte dat onderzoek zich vooral op de neuropeptide oxytocine – het knuffelhormoon – en wat dat doet in de hersenen. Ook daarvoor gebruikt hij zijn eigen ratten. ‘Albino ratten, die normaal gesproken als proefdier worden gebruikt, zijn passief en gemiddeld weinig agressief’, vertelt De Boer. ‘Maar voor dit onderzoek is een populatie nodig die niet sterk gedomesticeerd is, maar nog proactief reageert zoals een normale, wilde bruine rat zou doen. Alleen dat geeft een betrouwbaar beeld van de werking van oxytocine.’

    Hechting na de bevalling

    Oxytocine komt voor als hormoon in de bloedsomloop en heeft daar bij vrouwen onder andere een functie bij de melkafgifte en bij de uteruscontractie tijdens de bevalling. Het komt echter ook voor als neurotransmitter in de hersenen en werkt daar – bij mannen en vrouwen – op het versterken van sociale relaties, zoals de hechting aan een seksuele partner en de band tussen moeder en kind.

    ‘Bij schapen bijvoorbeeld die gelammerd hebben maar niet gaan moederen kan ook oxytocine in de neus worden gespoten’, vertelt De Boer. ‘Daardoor krijgen de hersenen het signaal om oxytocine aan te maken en gaat het schaap, in veel gevallen, zich hechten aan haar jong en ervoor zorgen.’

    Er werd altijd gesuggereerd dat oxytocine mogelijk ook agressie remt, maar het bewijs hiervoor werd nooit duidelijk geleverd – ook omdat standaard laboratoriumratten nauwelijks agressief gedrag vertonen, wat zulk onderzoek bemoeilijkt. Het onderzoek van De Boer en zijn PhD’s laat voor het eerst zien wat de werking van dat stofje is op agressief gedrag bij ratten.

    Kooi-eigenaar en intruder

    En dat is verbazingwekkend, zegt hij zelf. ‘Oxytocine blijkt een krachtige onderdrukker van openlijke, fysieke agressiviteit en stimuleert vreedzame sociale interacties. Maar dat niet alleen. De toediening via de neus, het opsnuiven, blijkt even effectief als directe inspuiting ervan in de amygdala – een hersengebied dat nauw betrokken is bij de sturing van sociaal gedrag en emoties. Die indirecte toediening vormt een veelbelovend aangrijpingspunt voor anti-agressiemedicatie.’

    Voor zijn onderzoek doet hij de ‘resident-intruder’-indringerproef, waarvoor hij twee ratten bij elkaar zet: de ‘kooi-eigenaar’, de resident en een ‘intruder’. De mannelijke kooi-eigenaar woont met een vrouwtje in een kooi waardoor hij territoriaal en dominant wordt. Voor een test haalt hij het gezelschapsvrouwtje uit de kooi en zet er vervolgens een onbekende mannelijke soortgenoot in. De ‘kooi-eigenaar’ wil zijn plek en statuur verdedigen en valt de intruder dus aan.

    ‘Ik wil het brein tot in de finesses begrijpen’

    Attack-bite

    Zo’n test duurt ongeveer tien tot vijftien minuten – en alles wat er in die tijd voorvalt registreert De Boer op video. Die video bekijkt hij talloze malen om al het gedrag gedetailleerd vast te leggen en in kaart te brengen: wie valt er het eerst aan, hoe lang duurt het voor de eerste aanval plaatsvindt, welke houdingen en bewegingen zijn er te zien, een ‘attack-bite’ bijvoorbeeld en hoe agressief zijn de ratten. Al die testen herhaalt hij vervolgens na toediening van oxytocine om de mate van agressiviteit te kunnen vergelijken.

    Daaruit blijkt dat dieren die eerst zeer agressief reageerden op de indringer, kalmeerden en juist sociaal gedrag richting de nieuwkomer gingen vertonen. ‘En, ook opvallend, de veranderingen in het gedrag blijken langdurig van aard, tot wel een week na de toediening van oxytocine’, zegt De Boer.

    Anti-agressiemedicatie

    En juist omdat oxytocine agressief gedrag laat verschuiven naar sociaal gedrag, zonder noemenswaardige neveneffecten, zou het heel geschikt kunnen zijn voor anti-agressiemedicatie, zegt De Boer. ‘De middelen die nu in de kliniek worden gebruikt, hebben veel bijwerkingen. Daardoor stompen patiënten sociaal af. En toediening via de neus is eenvoudig, wat het ook makkelijk in gebruik maakt.’

    Ook al komt het via de neus niet direct in het brein terecht, zoals bij rechtstreekse intracerebrale toediening uiteraard wél het geval is. ‘Na intranasale toediening stijgen de oxytocineniveaus in de hersenen’, zegt De Boer. ‘De nasaal toegediende oxytocine induceert dus kennelijk de eigen oxytocineproductie in het brein. Maar hoe dat precies werkt, is nog niet duidelijk.’

    Ouderen met Alzheimer

    Daar maakt De Boer zich ook niet zo druk om. Dát het werkt, is voor hem veel belangrijker. ‘Ongecontroleerde uitbarstingen van agressie en antisociaal gedrag zijn een groeiend probleem in onze samenleving, bijvoorbeeld bij autisme en schizofrenie maar ook bij ouderen met Alzheimer’, zegt hij. ‘Oxytocine remt dat en dat kan veel betekenen voor patiënten en hun familie, maar ook voor de verzorgers.

    Maar het onderzoek naar oxytocine gaat nog een stapje verder. Samen met zijn PhD Federica Calcagnoli toonde hij aan dat buitensporig gewelddadig gedrag samenvalt met een lage oxytocineproductie in het brein. Om die extreme agressie na te bootsen lieten ze een aantal dieren herhaaldelijk winnen in onderlinge gevechten.

    Een deel van de ratten ontwikkelde hierdoor excessief agressief gedrag: ze vielen vrouwtjes en geanestheseerde dieren aan en sloegen direct aan het vechten zonder eerst te dreigen. Daarna analyseerden De Boer en Calcagnoli het hersenweefsel van de pathologen. ‘Daaruit bleek inderdaad een verlaagde oxytocinetranscriptie’, zegt De Boer. ‘Met dat gegeven gaan we nu verder onderzoek doen.’

    Superagressievelingen

    Hij steekt zijn hand niet zomaar in de kooi van zo’n patholoog, zegt hij in de kelder van de Linnaeusborg. Hij wijst er eentje aan – een grote, bruine rat, in z’n eentje, rustig sabbelend aan het waterflesje. ‘We hebben ze nodig voor het onderzoek, die superagressievelingen’, zegt De Boer.

    Dat geldt nog meer voor de normale wildtype Groningen rat – waarvan nestjes vol piepende roze ratjes in één van de kamers staan, bijna klaar om over de wereld verstuurd te worden. ‘Ze helpen me bij mijn eigenlijke doel’, zegt De Boer. ‘Ik wil het brein tot in de finesses begrijpen, ik wil weten hoe het normaal gedrag regelt en wat er mis gaat bij gedragsstoornissen.’